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酒精性肝病的藥物治療

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酒精性肝病的藥物治療
根據作用于纖維化過程部位的不同 ， 抗肝纖維化藥物大致可分為：
①細胞保護類；
②星狀細胞活化抑制劑；
③中和細胞因子活性類；
④抑制細胞外基質合成及分泌類；
⑤促進細胞外基質降解類；
⑥基因治療等 。有關這方面研究雖然頗多，但大都處于實驗階段 。推廣應用于臨床者尚少，有的不良反應亦較大 。
1、細胞保護類：本類藥物的作用機制為保護肝細胞，阻止其凋亡 。研究證實熊去氧膽酸（udca）對 原發性膽汁性肝纖維化有效 。二甲基前列腺素e2（dmpge2）及前列腺素e類似的依尼前列腺素對多種毒性因子引起的肝損害均有細胞保護作用，能抑制肝纖維化大鼠的膠原基因表達，減少內膠原沉積，對培養的星狀細胞膠原合成亦有抑制作用 。有的報道用一恩前列腺素（enprostil）治療酒精性肝硬化亦有顯著改善 。
2、星狀細胞抑制劑：星狀細胞活化抑制劑的研究近年甚為關注，其中首推干擾素 。干擾素具有廣譜抗病毒、抗腫瘤及調節免疫作用、能誘導多種抗病毒蛋白產生 ， 抑制病毒在細胞內復制 ， 增強nk細胞活性 。目前認為α和γ-干擾素具有明顯的抗纖維化作用 。其抗纖維化的機制主要為阻止星狀細胞的增生和活化，減少ⅰ、ⅲ型膠原成分的mrna轉錄，從而減少ecm成分的表達 。臨床上應用，干擾素的抗肝纖維化療效 ， 多見于呈應答反應者，提示干擾素可能具有特異的抗肝纖維化作用 。
3、中和細胞團子活性類：這方面研究尚在動物實驗階段、易狀細胞活化后可分泌血小板源生長因子和轉化生長因子β，二者反過來又可促進星狀細胞的增生 ， 形成一個細胞因子自分泌放大環 。pdgf和dgf-β是星狀細胞活化及產生ecm的主要細胞因子 。因此設想，中和兩種細胞因子的活性，是一種有發展潛力的抗纖維化療法 。目前已有dgf-β抗體在實驗性腎纖維化應用獲得療效的報道，但在抗纖維化上尚未見有類似結果，尚待進一步研究 。目前這方面研究尚局限于細胞培養和動物實驗階段，有待繼續研究 。
4、抑制細胞外基質合成及分泌類：（1）脯氨酸羥化酶抑制劑：脯氨酸羥化酶競爭性抑制物可抑制脯氨酸的羥化反應 ， 減少前膠原三股螺旋ａ肽鏈的穩定性 。（2）山黧豆素：本藥含有是肝臟賴氨酸羥化酶的強烈抑制物，因此可以阻止膠原纖維的架橋聯接 。目前此藥尚未應用于臨床 。（3）秋水仙堿：唯一較早用于抗肝纖維化的藥物，認為它是一種抗微管藥物，能抑制前膠原在微管中聚合和分泌 。它還有抑制脯氨酸摻入，促進細胞內前膠原降解，抑制細胞分裂等作用 。對治療組中30例進行肝組織學活檢，其中9例好轉 。但以后的研究未能證實和重復這一結果，使此藥應用大為受限 。
5、促進細胞外基質降解類：主要指具有膠原酶活性或促進膠原酶活性類藥物 。這是基于促進膠原降解便有可能逆轉已形成的肝纖維化可能的原理，而開發促進膠原酶活性的藥物 。目前方面開發的藥物有佛波醇脂、細胞松弛素ｂ、pdgf、腫瘤壞死因子都可以增加或促進膠原酶的產生和合成，但臨床應用者尚不多 。
6、基因治療 基因治療為近年來開始研究 。有報道用反義寡核苷酸（aso）dna，以泛酸粘蛋白多賴氨酸（asorpl）為載體，導向作用于3－t－3asgr細胞 。可見asoe及asoc能分別抑制ⅰ型前膠原mrna大部分，這是基因治療抗纖維化的良好開端 。

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